Kraft en Crofts – insulineresisentie en hyperinsulinemie

insuline resistentie deel 6 Kraft en Crofts insulineresistentie en hyperinsulinemie testen
Share on facebook
Share on pinterest
Share on linkedin
Share on email
Share on whatsapp
Share on twitter

INSULINERESISTENTIE - TEST EN DIAGNOSE

Insulineresistentie DEEL 6

KRAFT & CROFTS

Test en diagnose – hoe meet je insulineresistentie?

Hyperinsulinemic euglycemic clamp (Hyperinsulinemische Euglycemische klem) – HEC staat bekend als de “gouden standaard” voor het meten van insulinegevoeligheid. (1)

Bij deze test wordt het insulinegehalte in het bloed naar omhoog gebracht door het injecteren van insuline om dan te kijken naar hoe het lichaam reageert op de verhoogde insuline en hoeveel glucose ze moeten inbrengen om de bloedglucose normaal te houden bij het toelaten van deze verhoogde insuline. (1)

Het besef dat het tijd en geld kost, leidde echter tot de ontwikkeling van een vereenvoudigde benadering voor het kwantificeren van insulinegevoeligheid.
In de afgelopen 20 jaar werden verschillende indices van insulinegevoeligheid/-resistentie voorgesteld met behulp van de gegevens van de orale glucosetolerantietest (OGTT)

Hieruit vloeiden o.a. de HOMA-IR score, Quicky / Quiki, F.I.R.I., etc. voort.

De HOMA-IR hebben we in deel 4 besproken.

QUICKY – de insulinesensitiviteitsindex

Quicki (quantitative insulin sensitivity check index) is een empirisch afgeleide wiskundige transformatie van nuchtere bloedglucose- en plasma-insulineconcentraties die zorgen voor een consistente en nauwkeurige ISI met een betere positieve voorspellende kracht. Het is eigenlijk gewoon een variatie op HOMA-vergelijkingen, omdat het de gegevens transformeert door zowel het logaritme als het omgekeerde van het glucose-insulineproduct te nemen, waardoor de verdeling van nuchtere insulinewaarden enigszins scheef/recht wordt getrokken of beter gezegd gecorrigeerd wordt. QUICKI zou een significant betere lineaire correlatie hebben met glucose-clamp-bepalingen van insulinegevoeligheid dan minimale modelschattingen, vooral bij obese en diabetische personen. (2)

Maar zijn al deze waarden/resultaten werkelijk zo betrouwbaar?

KRAFT & CROFTS

Dr. Catherine CroftsDr. Catherine Crofts is een klinische farmaceut/apotheker in Nieuw-Zeeland die er rotsvast in gelooft om de laagste dosis van het minste mogelijk aantal medicijnen te gebruiken om ziekten te behandelen.
Na 17 jaar praktijk beschrijft ze haar rol meer als een ‘specialist in ziektebeheer’ dan als een gezondheidswerker.

Dr. Crofts promoveerde in 2016 aan de Auckland University of Technology.
Haar proefschrift analyseerde de orale glucose- en insulinetolerantiegegevens van Dr. Joseph Kraft. (3)

Dr. Catherine Crofts onderzocht o.a. de Kraft test en HOMA-IR score en veel meer.
Inmiddels zijn er meerdere papers gepubliceerd, waaronder haar onderzoek van de Kraft database. (4)

Ze deed haar scolarship met prof. Grant Schofield, die rond diezelfde tijd geïnteresseerd geraakte in Low-carb. (6)  Dat was ook rond de periode dat Atkins populair was in Nieuw-Zeeland. (2000-2002)

Inmiddels kennen jullie Prof. Grant misschien al van onder meer zijn website “The Science of Human Potential en ondertussen ook van zijn boeken “What the Fat” and “What the Fa(s)t”. (7)(8)

The art and science of low carbohydrate living by Jeff Volek and Stephen PhinneyHij was op dat moment zelf het boek ‘The art and science of low carbohydrate living’ van Stephen Phinney en Jeff Volek aan het lezen.

Doordat Dr. Crofts klassiek opgeleid was, was ze eerder sceptisch over low-carb, maar ze had niet genoeg robuuste informatie om tegen te spreken wat Prof. Grant aan het zeggen was.

Ze wou het boek en de referenties bestuderen en daarin de gaten detecteren en aantonen.

Ze ging het verder onderzoeken en wanneer ze niet tevreden was met de uitleg of de conclusies in die research, dan ging ze terug naar de verwijzende referenties uit eerdere studies. Ze ging zo ver terug tot de eerste studies (uit 1924) die ze hieromtrent terugvond. (9)

Als dochter van een ingenieur, leerde ze van haar vader dat als je iets niet begrijpt en je kan er maar geen uitleg voor vinden en het probleem niet oplossen, dan moet je teruggaan en starten bij het eerste principe.

Voor haar was dat :

Wat gebeurt er eigenlijk met de fysiologie en pathofysiologie?

Startend met de beginvraag

Wat is metabool syndroom?

Dat leek iets te zijn dat ‘insulineresistentie’ noemt.

Een volgende vraag was dan:

Wat is insulineresistentie en hoe verklaart dat mechanistisch de pathofysiologie die werden gezien bij metabool syndroom?

Het was voor haar niet genoeg om te zien hoe het epidemiologisch verklaard werd (wij observeerden dit en dat is wat er gebeurde), maar ze voelde zich zo erg ‘verbrand’ door alles wat haar eerder werd aangeleerd, dat ze er maandenlang nukkig om was.

Daarom wou ze ook dat haar studie zo goed en stevig onderbouwd was op zowel mechanistisch als epidemiologisch vlak, dat het binnen 20 jaar nog steeds overeind zou staan en een stevige basis zou zijn voor mensen om verder op te bouwen.

Dus insulineresistentie, de onmogelijkheid van glucose om in de cel te gaan, verklaarde mechanistisch niet de pathofysiologieën.

Toen ze kwam bij :

Compenserende hyperinsulinemie

Ok, dacht ze bij zichzelf, maar we hebben altijd geleerd dat er ziektebeelden zijn met een hoog gehalte van hormonen en een laag gehalte van hormonen, zoals bijvoorbeeld bij schildklieraandoeningen, hypothyroïdie en hyperthyroïdie.

Ze wist natuurlijk dat geen insuline hebben een groot probleem was, zoals we zien bij diabetes type 1.

Maar als ze dan keek naar haar patiënten en hoeveel insuline ze daarin inpompen, dan vroeg ze zich af : wat is een normaal insuline niveau?

De zaak was dus, van waaruit start je dan?

of eerder :

Hoe meten we dit?

Ze begon te kijken naar nuchtere insuline, maar raakte daarover al snel ontmoedigd.

2-uurs insuline leek een beetje meer gemengd te zijn.

Ze kwam tot het stadium dat ze besefte dat (uit alles wat ze al had gelezen) wat ze eigenlijk moest doen, was een dataset verzamelen van OGTT waarbij meerdere stalen gebruikt werden en die op zijn minst 3 uur gemonitord werd.

Maar dat ging niet lukken met haar Ph.D. budget, dus startte ze haar zoektocht op het internet om te zien of ze ook maar iets terugvond van iemand die dit in het verleden had gedaan.

Heel toevallig, via een knipsel van een social media post, kwam ze bij de paper van Dr. Kraft van in 1975, “Detection of Diabetes Mellitus in Situ” en ze zag dat hij die patronen had. Het had ongeveer 500 orale glucosetolerantietests, met meerdere stalen en tot vijf uur gemeten. (10)

Dat was wat ze nodig had!

Dr. Joseph Kraft book Diabetes epidemic and youZe ging ook verder kijken naar welke andere studies Dr. Kraft had gedaan en kwam zo ook bij zijn boek: “Diabetes epidemic & you.”(11)

Toen ze het boek las (in 2013), rezen er bij haar nog meer vragen.

Dr. Kraft heeft uitstekend werk geleverd in het analyseren van de insulineresponspatronen.

Maar hoe zit het met de glucose?

Ze dacht : “We kunnen hier niet in isolatie naar kijken.”

“Er zit meer achter het verhaal, het is niet alleen de insuline.”

Aangemoedigd door professor Grant, raapte ze haar moed bijeen en contacteerde ze de uitgeverij die haar e-mails dan doorstuurde naar Dr. Kraft.

Dr. Kraft wou graag haar vragen beantwoorden en na wat over en weer mailen, kwam er een eerste telefonisch gesprek. Dr. Kraft wou zeker ook zijn data aan haar uitlenen zodat zij dit verder kon bestuderen.

Dat was, zoals ze zelf zegt, het begin van een mooie vriendschap.
Het heeft ook wel tot vele discussies geleid, en het is zeker niet het einde van het werk, want volgens Dr. Crofts is het werk nog lang niet af en is het eerder nog maar net begonnen.

Ze vindt het heel belangrijk dat het werk van Dr. Kraft, zijn nalatenschap, verder wordt doorgegeven en ziet dit als een eerbetoon aan Dr. Kraft.

Wat Dr. Crofts ook wil aantonen is dat het niet alleen om insuline gaat.

Net zoals het destijds bij het onderzoek naar LDL niet specifiek om de LDL ging, maar om het groter geheel, gaat het ook bij haar verder onderzoek niet alleen om insuline (en dan vooral nuchtere insuline), maar om het groter geheel.

De mensen die dan al mee zijn met het kijken naar nuchtere insuline, bekijken ook vaak enkel dit, maar is dat voldoende?

Als we gaan kijken naar de eerste bepalende stap bij het bepalen van een Kraft patroon, dan is dat is nuchtere insuline, maar het is ook veel meer dan dat.

Het gaat dus zeker niet enkel over de nuchtere insuline, maar wel over de insulinerespons.

Nuchtere insuline en insulinerespons

Wanneer Dr. Crofts ging verder kijken naar de data van deze patronen, kwam ze tot de constatatie dat patroon 1, 2 A, 2 B , 3 en 5 heel verschillende insulineresponses lieten zien, maar dat de nuchtere insulinewaarde eigenlijk niet zo veel verschilde. En dan te verstaan dat bij al deze patronen ongeveer 1000 mensen betrokken.

Wat dit eigenlijk aantoont, is dat iemand hyperinsulinemie kan vertonen met een patroon 2b, met een heel hoge piek in het begin, maar het kan ook een patroon 3 zijn, waarbij iemand zijn eerste insulinerespons verloren heeft, maar toch dezelfde nuchtere insuline heeft.

Met dat inzicht, gebruikt Dr. Crofts dus niet graag nuchtere insuline.
Patronen maken is moeilijk, vindt ze ook zelf.

Ze ging dus op zoek of er een manier was om sensitiviteit- en specificiteit calculaties te doen om zo te zien of er geen eenvoudige(re) manier was om een hoge waarschijnlijkheid te geven over een echte ’true positive’ of een ‘true  negative’.

Wie is echt hyperinsulinemisch of wie is dit echt niet?

Ze heeft veel data bekeken en berekend.

Om zo’n sensitiviteits- en specificiteitscalculatie te doen, moet je dichotomiseren. Een zogenaamde ‘median split’.
Dr. Crofts verdeelde hiervoor de patronen (data) in twee grote samengestelde groepen.

Zijnde een groep, waarin je patroon 1 of 5 (normaal of onder controle) had en een andere groep, waarin patroon 2 a, 2 b, 3 en 4 (een beetje of veel werk te doen) zaten. (12)

Sensitiviteit en specificiteit

Wanneer de 2-uurs insuline onder de 30µU/mL zat, dan was er een 98% kans dat dit echt een Kraft 1 of 5 patroon zou zijn. Dat was de sensitiviteitsscore.

Maar er was ook maar een specificiteitsscore van 62% dat als het meer was dan 30µU/mL, dat je dan positief was voor echt hyperinsulinemisch.
Dus er was ongeveer 40% kans dat iemand de diagnose zou krijgen van hyperinsulinemie, terwijl die dat eigenlijk niet was.

Daarmee nam Dr. Crofts geen genoegen en dus ging ze verder zoeken naar de beste combinatie die de hoogste sensitiviteit en de hoogste specificiteit geeft.

Dan ging ze kijken naar nuchtere insuline. Met een waarde hoger dan 5 µU/mL, was de sensitiviteit slecht 83% en de specificiteit slechts 46%.

Dat betekent dat 17% van de mensen met een nuchtere insulinewaarde van minder dan 5µU/mL zou verteld worden dat ze perfect gezond zijn, terwijl ze dat mogelijks niet zijn.

Nuchtere glucose minder dan 85 mg/dL geeft een 50/50 kans in beide richtingen.

Nuchtere glucose is duidelijk geen goede voorspeller van je insulinerespons patroon.

Ze kwam tot een volgende combinatie :

→  2-uurs insuline lager dan 30µU/mL geeft een 98% kans dat je echt gezond bent.

→  2-uurs insuline hoger dan 50 µU/mL geeft een 99% kans dat je echt ongezond bent.

Hieronder de tabel uit de studie met aanduidingen.

Determining a diagnostic algorperinsulinaemia Crofts et al table 3
Wat dan met de mensen die een waarde daartussen hebben?

Dat is iets waar je je volgens Dr. Crofts niet direct veel uitmaakt, want het eerste dat we dan zouden (moeten) doen, is een koolhydraatarm dieet en meer beweging aanraden. (13)

Dus als je een snelle screening test wil, probeer je best eerst uit te vissen hoe het zit met je insulinerespons en kijk je dan naar de 2-uurs insuline.
Als die onder de 30 µU/mL, zit je waarschijnlijk wel goed.

Zit je daar boven, dan is het tijd om er iets aan te doen.

Dat is natuurlijk wel alleen voor mensen die nog geen koolhydraatarm dieet volgen.

Bij mensen die reeds maatregelen hebben genomen, moet er nog gekeken worden hoe dit verder kan geëvalueerd worden.

De Hayashi studie en Hayashi patronen

De theorie van Dr. Crofts wordt ook ondersteund door het werk van Hayashi et.al., die keken naar meer dan 400 Japanse Amerikaanse mannen. (14)

De mensen met een patroon 4 of 5, met een piek op het 2-uurs insuline gehalte (ze maten de piek niet verder dan 2 uur), hadden bijna 40% kans om diabetes type 2 te ontwikkelen binnen de 10 jaar.
Mensen bij wie de insuline piekte tussen de 30 en  60 minuten, hadden minder dan 16% kans om diabetes type 2 te ontwikkelen binnen de 10 jaar.

Deze patronen zijn wel helemaal anders dan de Kraft patronen, want ze hadden hun eigen patronen en het feit dat het er eveneens 5 waren is toeval.

Dr. Crofts had graag met hen verder gewerkt, maar ze kreeg geen reactie op haar verzoek.

Repetitiviteit - herhaalbaarheid

Klinische verandering versus biologische variatie.

Dr. Crofts keek ook naar herhaalbaarheid, want het is niet genoeg om zomaar te zeggen ‘dit is hoe het er voor staat’, ‘dit is hoe we het zien’.  (15)(16)

We willen ook weten als we het morgen testen, gaat het dan hetzelfde zijn of gaat het verschillend zijn?

Met hoeveel zou insuline moeten veranderen om te kunnen spreken van klinische verandering in plaats van biologische variaties, want elke molecule beweegt/schommelt een beetje.

Bij glucose zagen ze dat dit redelijk dicht geregeld was, dus er waren enkel kleine schommelingen zowel bij de mensen met normale glucose tolerantie als bij mensen met diabetes type 2.

Wanneer ze keken naar nuchtere insuline, dan zien ze dat de waarden veel meer uit elkaar lagen.
Bij sommige mensen bijvoorbeeld ging de nuchtere insuline van 3µU/mL naar een nuchtere insuline van 18 µU/mL.

Hoe vaak gebeurt dit? 1 keer per week, 1 keer om de zoveel weken, …

Wat is dan de normale waarde voor deze persoon?

Dat weten we niet exact, ergens tussen 3 en 18 µU/mL dan?

Wanneer iemand dan zegt dat zijn insulinerespons 5µU/mL is, dan is dat prima, maar wat zal het 10 minuten later zijn?

Voor wie HOMA-IR gebruikt, is de variatie hetzelfde.

OGIS (oral glucose insulin sensitivity) met meerdere stalen, over twee of drie uren, na 75g oraal glucose gaf een zeer strakker resultaat weer, met veel minder variatie dus.

Het zegt dat herhaalbaarheid veel dichter zal liggen wanneer we naar patronen kijken.

Zoals in deel 4 reeds vermeld, is ook Dr. Crofts de mening toegedaan dat HOMA-IR vooral toegepast kan worden in epidemiologische studies, waar iedere arm meer dan 100 deelnemers heeft, maar anders niet.
Terwijl Gutch et. al. in hun paper Assessment of insuline sensitivity/resistance dan wel geneigd zijn om HOMA-IR en QUICKY als betrouwbaar te omschrijven. (2)

Maar ook opnieuw ;

Insuline oscilleert vanuit de alvleesklier. Het wordt in pulsen uitgescheiden.

Hoeveel er per puls wordt uitgescheiden wordt geregeld/gemoduleerd door de hersenen, de hypothalamus en de hypofyse-bijnieras over ongeveer 90 tot 120 minuten.

Je krijgt dus eigenlijk golven van insuline die gemoduleerd worden door je persoonlijke insulinegevoeligheid en die kunnen variëren van 5 tot 15 minuten.

Waar zit jouw insuline dan op het moment van de meting?

Net onderaan, bovenaan of er ergens tussenin?

Dus wanneer je nuchtere insuline wil meten, dan zou je ook 3 stalen moeten nemen met een interval van 5 minuten en van daar verder kijken. Of neem het gemiddelde ervan.

Het is dus allemaal niet zo evident en zeker niet zwart of wit. Er zijn heel wat nuances en zaken waar rekening moet mee gehouden worden.

Dr. Crofts heeft nog steeds de dataset van Dr. Kraft en krijgt vaak vragen van mensen die de data willen en sommigen nog veel meer dan wat er daadwerkelijk instaat. Sommigen willen het voor commerciële doeleinden, anderen voor onderzoek, anderen voor nog wat anders …

Echter moet je deze data ook zien voor wat het werkelijk is en het correct kunnen interpreteren.

Ze zegt hierover dat deze gegevens in sommige opzichten extreem nauwkeurig zijn.

Het is een zeer precieze tool is, als je het correct gebruikt. Als je het gebruikt zonder respect voor wat er is, dan is het extreem beperkt. Maar als je het kan verfijnen en gebruiken als een tool, dan is het een waardevolle bron.

Dr. Catherine Crofts

Dr. Crofts wil deze data zeker niet voor haar alleen houden, maar ze wil een trust oprichten waar deze waardevolle informatie en de principes ervan toegankelijk wordt voor mensen die het met respect zullen gebruiken, voor verder onderzoek, om te proberen uit te werken welke interventies daadwerkelijk de insulinerespons verbeteren.

Verder onderzoek gepland door Dr. Crofts is gericht op het second-generation CPAP-apparaat, waarbij er ook gekeken wordt naar C-peptide. (17)

Dr. Kraft had daar ook al informatie over verzameld maar het is nog niet eerder geanalyseerd geweest.

Daarover later meer.

lees ook de andere artikels uit de insulineresistentie artikelreeks

referenties en bronnen

  1. Kim J. K. (2009). Hyperinsulinemic-euglycemic clamp to assess insulin sensitivity in vivo. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.)560, 221–238. https://doi.org/10.1007/978-1-59745-448-3_15
  2. Gutch, M., Kumar, S., Razi, S. M., Gupta, K. K., & Gupta, A. (2015). Assessment of insulin sensitivity/resistance. Indian journal of endocrinology and metabolism19(1), 160–164. https://doi.org/10.4103/2230-8210.146874
  3. Understanding and Diagnosing Hyperinsulinaemia – Dr. Catherine Crofts – https://openrepository.aut.ac.nz/handle/10292/9906
  4. Crofts, C., Schofield, G., Zinn, C., Wheldon, M., & Kraft, J. (2016). Identifying hyperinsulinaemia in the absence of impaired glucose tolerance: An examination of the Kraft database. Diabetes research and clinical practice118, 50–57. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.06.007
  5. DiNicolantonio, J. J., Bhutani, J., OKeefe, J. H., & Crofts, C. (2017). Postprandial insulin assay as the earliest biomarker for diagnosing pre-diabetes, type 2 diabetes and increased cardiovascular risk. Open heart4(2), e000656. https://doi.org/10.1136/openhrt-2017-000656
  6. https://www.aut.ac.nz/about/pacific/our-research/health-and-wellbeing/pacific-health/professor-grant-schofield
  7. https://profgrant.com/
  8. https://profgrant.com/books/
  9. Crofts, C., Zinn, C., Wheldon, M., Schofield, G. 2015. Hyperinsulinemia: A unifying theory of chronic disease?. Diabesity 1(4): 34-43. DOI:10.15562/diabesity.2015.19
  10. Joseph R. Kraft, M.D., Detection of Diabetes Mellitus In Situ (Occult Diabetes), Laboratory Medicine, Volume 6, Issue 2, 1 February 1975, Pages 10–22, https://doi.org/10.1093/labmed/6.2.10
  11. Joseph R. Kraft, M.D., Diabetes Epidemic and you – zijn boek
  12. Crofts, C., Schofield, G., Wheldon, M., Zinn, C., & Kraft, J. (2019). Determining a diagnostic algorithm for hyperinsulinaemia. Journal of Insulin Resistance, 4(1), 7 pages. doi:https://doi.org/10.4102/jir.v4i1.49
  13. Crofts, C., Zinn, C., Wheldon, M., Schofield, G. 2016.Hyperinsulinemia: Best management practice. Diabesity 2(1): 1-11. DOI:10.15562/diabesity.2016.21
  14. Hayashi, T., Boyko, E. J., Sato, K. K., McNeely, M. J., Leonetti, D. L., Kahn, S. E., & Fujimoto, W. Y. (2013). Patterns of insulin concentration during the OGTT predict the risk of type 2 diabetes in Japanese Americans. Diabetes care36(5), 1229–1235. https://doi.org/10.2337/dc12-0246
  15. Crofts, C., Wheldon, M., Zinn, C., Merien, F., & Schofield, G. (2019). Repeatability characteristics of insulin response patterns and measures of insulin resistance. Journal of Insulin Resistance, 4(1), 9 pages. doi:https://doi.org/10.4102/jir.v4i1.44
  16. Crofts, C., Wheldon, M., Zinn, C., Lan-Pidhainy, X., Wolever, T., & Schofield, G. (2017). Assessing the test–retest repeatability of insulin resistance measures: Homeostasis model assessment 2 and oral glucose insulin sensitivity. Journal of Insulin Resistance, 2(1), 9 pages. doi:https://doi.org/10.4102/jir.v2i1.27
  17. Guildford L, Crofts C, Lu J. Can the Molar Insulin: C-Peptide Ratio Be Used to Predict Hyperinsulinaemia? Biomedicines. 2020; 8(5):108. https://doi.org/10.3390/biomedicines8050108

figuren en tabellen of gedeelten ervan zijn met toestemming gebruikt en/of herwerkt
Licenced under the Creative Commons Attribution 4.0 International

Share on facebook
Facebook
Share on pinterest
Pinterest
Share on linkedin
LinkedIn
Share on email
Email
Share on whatsapp
WhatsApp
Share on twitter
Twitter
Sofie

Sofie

Belangrijk : Alle informatie op de Website en de inhoud van de blog, inclusief tekst, afbeeldingen en geciteerde statistieken, evenals al het andere materiaal dat hierin is opgenomen (‘de inhoud”), is alleen voor informatiedoeleinden. De inhoud is niet bedoeld als vervanging voor professioneel, medisch advies, medische diagnose en/of behandeling. Negeer geen medisch advies en raadpleeg altijd uw arts als u vragen heeft over een medische aandoening of voordat u iets implementeert dat u heeft gelezen of gehoord in onze inhoud of tijdens eventuele webinars, life video’s, enzovoort. Als bezoeker of gebruiker van de Website verbind je je ertoe op geen enkele wijze en onder geen enkele vorm dan ook het geheel of zelfs een deel van elementen waaruit de Website bestaat te kopiëren, te bewerken, te reproduceren, door te verkopen of op enige andere wijze te gebruiken. zie onze voorwaarden

Volg ons op

Recente berichten

Like onze pagina

Nieuwsbrief

Scroll naar top